Titre officiel
Essai de phase III, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo portant sur l’efficacité de la metformine dans la récupération des fonctions cognitives et la croissance de la substance blanche chez les enfants atteints d’un médulloblastome
Sommaire:
L’efficacité du traitement par metformine pour favoriser la
récupération des fonctions cognitives et la croissance cérébrale chez les
enfants/adolescents traités pour un médulloblastome sera étudiée dans le cadre
d’un essai de supériorité de phase III multicentrique, à répartition
aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo, mené auprès de groupes
parallèles. Plus précisément, chez les enfants et adolescents âgés de
7 ans à 17 ans et 11 mois ayant terminé leur traitement pour un
médulloblastome, l’administration orale de metformine pendant 16 semaines
est-elle associée à une amélioration supérieure des fonctions cognitives et de
la croissance cérébrale par rapport au placebo administré pendant
16 semaines?
Description de l'essai
L’un des principaux obstacles à l’amélioration
de la qualité de vie des enfants et des adolescents atteints d’un cancer réside
dans le fait que nos traitements curatifs, qui associent chirurgie,
chimiothérapie et radiothérapie, ont des effets toxiques sur les tissus sains,
entraînant des problèmes à long terme. C’est notamment le cas des enfants et
des adolescents qui survivent à un médulloblastome, une tumeur cérébrale
nécessitant un traitement agressif : ils présentent des lésions cérébrales
et des troubles cognitifs. Il existe peu de traitements à même de rétablir les
fonctions cognitives et de favoriser la croissance cérébrale des personnes
ayant survécu à un cancer; toutefois, de nouveaux travaux en médecine
régénérative offrent de nouvelles possibilités. Le médicament metformine
favorise la croissance cérébrale dans des modèles animaux en activant les
cellules souches neurales. Dans un essai pilote mené auprès de
24 participants, nous avons constaté l’innocuité et la tolérabilité de la
metformine chez les enfants et adolescents traités par radiothérapie crânienne
pour une tumeur cérébrale. Nous avons également observé qu’elle pouvait
améliorer les fonctions cognitives et favoriser la croissance de la substance
blanche. Dans le cadre de cet essai clinique multicentrique, nous évaluerons l’efficacité
d’un traitement par metformine dans la régénération du cerveau et la
récupération des fonctions cognitives chez les personnes ayant survécu à un
médulloblastome. Si nous déterminons que la metformine favorise l’amélioration
des fonctions cognitives et la croissance cérébrale chez les enfants ayant
survécu à un médulloblastome, cela pourrait constituer une approche
thérapeutique viable à même d’améliorer la qualité de vie de ces patients
atteints d’un cancer et de fournir un modèle pour le traitement des effets
tardifs d’autres cancers pédiatriques.
Cette étude a été conçue pour
évaluer l’efficacité de la metformine dans un essai de supériorité de
phase III multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé
par placebo de 16 semaines, mené auprès de groupes parallèles (metformine
contre placebo). Les participants seront répartis de façon aléatoire dans l’un
des deux groupes de traitement où ils suivront soit un cycle de
16 semaines de metformine, soit un cycle de 16 semaines de placebo.
Les participants seront répartis de façon aléatoire à l’aide du
système REDCap (Research Electronic Data Capture), qui permettra de
garantir le masquage de la répartition. Le code de répartition aléatoire ne
sera pas divulgué tant que les participants n’auront pas été recrutés, n’auront
pas donné leur consentement et n’auront pas réussi les examens de sélection.
Les évaluations des résultats seront effectuées au début de l’étude (une
évaluation du quotient intellectuel [QI] sera également réalisée au moment de
la sélection), immédiatement après la fin du traitement, à la semaine 16,
et 24 semaines après la fin de l’intervention (semaine 40).
Le principal critère d’évaluation
est la fonction cognitive des enfants/adolescents ayant survécu à un
médulloblastome à la semaine 16 par rapport au début de l’étude. Nous
émettons l’hypothèse qu’un traitement de 16 semaines par metformine sera
associé à de meilleurs résultats cognitifs qu’un traitement de 16 semaines
par placebo. Les résultats cognitifs seront mesurés à l’aide d’évaluations de
la mémoire de travail, de la mémoire déclarative et de la vitesse de
traitement.
Le critère d’évaluation secondaire
sera l’IRM de diffusion dans le corps calleux à la semaine 16 par rapport
au début de l’étude. Nous formulons l’hypothèse qu’un traitement de
16 semaines par metformine sera associé à une croissance accrue de la
substance blanche dans le corps calleux par rapport au traitement de
16 semaines par placebo. L’augmentation de la croissance de la matière
blanche sera mesurée à l’aide d’un examen d’IRM de diffusion.
Des critères d’évaluation
exploratoires ont été choisis pour étudier les changements plus importants
induits par la metformine dans le cerveau et la fonction cognitive.
- Nous supposons qu’un traitement de
16 semaines par metformine favorisera davantage la croissance globale
de la substance blanche dans le cerveau qu’un traitement de
16 semaines par placebo, à la semaine 16, par rapport au début
de l’étude. La croissance de la matière blanche sera évaluée à l’aide de
mesures d’IRM de diffusion de la structure de la myéline et des fibres.
- Nous émettons l’hypothèse qu’un traitement
de 16 semaines par metformine induira une augmentation plus
importante du volume de l’hippocampe qu’un traitement de 16 semaines
par placebo à la semaine 16 par rapport au début de l’étude. Les
mesures d’IRM structurelle du volume de l’hippocampe seront étudiées.
- Nous émettons l’hypothèse qu’un traitement
de 16 semaines par metformine donnera lieu à de meilleurs résultats
sur les mesures de l’attention et du fonctionnement exécutif par rapport
au traitement de 16 semaines par placebo, à la semaine 16, par
rapport au début de l’étude. Des évaluations de l’attention et du
fonctionnement exécutif seront effectuées.
- Nous supposons que toutes les mesures de
résultats se poursuivront selon l’orientation prévue à 24 semaines
(semaine 40) par rapport au début de l’étude après la fin du
traitement de 16 semaines par metformine par rapport au traitement de
16 semaines par placebo.
- Nous supposons également que le traitement
de 16 semaines par metformine donnera de meilleurs résultats chez les
femmes que chez les hommes pour toutes les mesures et que ces résultats
persisteront 24 semaines (semaine 40) après l’intervention par
rapport au début de l’étude.
- Nous émettons l’hypothèse qu’un traitement
de 16 semaines par metformine favorisera une amélioration des notes d’évaluation
de la santé globale des patients, telles que décrites par le parent/tuteur
à la semaine 16 par rapport au début de l’étude.
La metformine est un médicament qui
a déjà fait l’objet de nombreuses études et dont les cliniciens possèdent une
vaste expérience auprès des enfants, notamment dans les cas du syndrome des
ovaires polykystiques, du diabète et de l’obésité. L’âge minimum des patients
sous traitement par metformine est de 2 ans. La posologie et le calendrier
d’administration proposés de la metformine sont fondés sur les données
relatives à l’innocuité et à la toxicité du médicament obtenues lors de notre
essai pilote et de son utilisation antérieure dans des populations
pédiatriques. Cent vingt participants anglophones et vingt francophones,
âgés de 7 ans à 17 ans et 11 mois, seront recrutés dans un
maximum de 17 sites au Canada et en Australie.
Une analyse de covariance permettra
d’examiner, pour chaque critère, les effets de la metformine par rapport au
placebo chez les participants anglophones, en se fondant sur les mesures du
début de l’étude. Pour les participants francophones, seuls les critères
secondaires et certains critères d’évaluation exploratoires permettront aux
chercheurs d’étudier les effets de la metformine par rapport au placebo, en se
fondant sur les mesures du début de l’étude. En nous concentrant sur une
maladie qui nécessite certains des traitements les plus agressifs utilisés dans
les protocoles modernes, et en ciblant les patients les plus vulnérables aux
effets néfastes du traitement, nous espérons proposer un modèle d’intervention
qui pourra ensuite être appliqué à d’autres cancers et promouvoir activement la
santé du cerveau et la récupération cognitive.
Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov
