Titre officiel
Essai de phase III visant à évaluer l’efficacité de l’ajout d’inotuzumab ozogamicine (un anticorps monoclonal conjugué anti-CD22) à une thérapie de première ligne chez les jeunes adultes (dont l’âge se situe entre 18 et 39 ans) présentant une leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) nouvellement diagnostiquée.
Sommaire:
Cet essai de phase III à répartition
partiellement aléatoire a pour but d’évaluer les effets secondaires de l’inotuzumab
ozogamicine et son efficacité lorsqu’il est administré avec une chimiothérapie
de première intention dans le traitement des patients ayant récemment reçu un
diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B. Les anticorps
monoclonaux, comme l’inotuzumab ozogamicine, peuvent bloquer la croissance du
cancer de différentes façons en ciblant certaines cellules. Les médicaments
utilisés en chimiothérapie agissent de différentes manières pour stopper la
croissance des cellules tumorales, soit en tuant les cellules, soit en les
empêchant de se diviser ou de se propager. L’administration d’inotuzumab
ozogamicine en association avec la chimiothérapie peut être plus efficace pour
traiter les jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à
cellules B.
Description de l'essai
Critère d’évaluation principal
- Survie sans événement (SSE).
Critères d’évaluation secondaires
- Survie sans maladie (SSM).
- Survie globale (SG).
- Proportion de patients qui présentent une
rémission complète ou une réponse à un traitement d’induction.
- Taux de réponse global à l’induction.
- Incidence des effets indésirables tels qu’évalués
selon les critères de terminologie commune s’appliquant aux effets
indésirables, version 4.0.
- Proportion des patients qui abandonnent le
traitement en raison d’effets indésirables.
- Proportion des patients qui refusent un
traitement supplémentaire de moindre toxicité, ce qui les empêche de continuer
de participer à l’essai.
OBJECTIFS PRINCIPAUX
- Confirmer la tolérabilité du régime combiné
comportant l’ajout d’inotuzumab ozogamicine au régime de traitement du cancer
et de la leucémie du groupe B (CALGB) 10403 inspiré de la pédiatrie.
- Établir si l’ajout d’inotuzumab ozogamicine
permet d’améliorer significativement la survie sans événement (SSE) chez les
patients qui présentent une réponse d’induction au régime de traitement du
cancer et de la leucémie du groupe B (CALGB) 10403 inspiré de la
pédiatrie, sans que la transplantation ne soit censurée. (Phase III)
OBJECTIFS SECONDAIRES
- Établir les effets de l’inotuzumab
ozogamicine sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG) chez les
patients qui présentent une réponse d’induction.
- Établir si l’ajout d’inotuzumab ozogamicine
permet d’améliorer significativement la survie sans événement (SSE) chez les
patients qui présentent une réponse d’induction grâce au régime de traitement
du cancer et de la leucémie du groupe B (CALGB) 10403 inspiré de la
pédiatrie, sans que la transplantation ne soit censurée.
- Établir les effets de l’inotuzumab
ozogamicine sur la maladie résiduelle minimale (MRM) et effectuer une
corrélation avec la survie sans événement, la survie sans maladie et la survie
globale.
- Établir le pronostic d’après la signature
génétique du tableau à faible densité pour la survie sans événement, la survie
sans maladie et la survie globale après l’administration d’un traitement avec
ou sans inotuzumal ozogamicine ajouté au régime de C10403 ciblant la colonne
vertébrale.
- Évaluer la toxicité et la tolérabilité de l’ajout
d’inotuzumab ozogamicine au régime de traitement du CALGB 10403 inspiré de
la pédiatrie.
OBJECTIFS TERTIAIRES
- Évaluer la corrélation entre la maladie
résiduelle minimale après induction et une séquence de moments dans le temps
avec signature du tableau à faible densité.
- Évaluer l’incidence de l’état de maladie
résiduelle minimale (détectable ou non détectable et en tant que mesure
continue) en relation avec la survie sans événement, tant dans un contexte
unidimensionnel qu’avec un rajustement permettant de tenir compte d’autres
caractéristiques cliniques, y compris le nombre initial de globules blancs, l’origine
ethnique, le sexe et l’âge au moment du diagnostic.
- Évaluer les effets de l’inotuzumab
ozogamicine (inotuzumab) sur la cinétique de la maladie résiduelle minimale
pendant un traitement avec l’inotuzumab chez des patients répartis de façon
aléatoire dans les différents groupes de traitement.
- Effectuer des analyses génomiques pour
relever et évaluer l’incidence et la signification clinique de nouvelles
fusions de gènes récurrentes, y compris en ce qui concerne les gènes associés à
la signature de type BCR-ABL1, et effectuer une corrélation avec l’état de
maladie résiduelle minimale, les taux de rémission complète, la survie sans
événements et la survie globale.
- Évaluer si rs4958351 est corrélé avec les
réactions allergiques à la L-asparaginase dans la population des adolescents et
des jeunes adultes.
- Évaluer l’incidence de variantes génétiques
héréditaires en ce qui concerne les gènes GR1A1, CEP72, CPA2, TPMT, NUDT15,
GRIN3A, GRIK1 et d’autres gènes (qu’on peut trouver grâce à l’étude d’association
de l’ensemble du génome [GWAQ]) et vérifier si elles sont corrélées avec des
taux accrus de toxicité chez la cible, comme des neuropathies périphériques, de
l’hépatotoxicité, de la pancréatite, de la myélosuppression, de la
neurotoxicité, des thromboses et de l’ostéonécrose, et si elles sont corrélées
avec l’abandon du traitement et d’autres paramètres de la réponse clinique
comme les taux de rémission complète, la survie sans événements et la survie
globale.
- Évaluer la pharmacocinétique de l’asparaginase
chez l’adolescent et le jeune adulte, et étudier sa corrélation avec la
toxicité et les résultats du traitement.
- Étudier les effets de l’anti-polyéthylène glycol
(PEG) et les anticorps des protéines signal anti-agouti (PSA) [PEG-PSA] sur l’activité
enzymatique des PSA.
- Mesurer l’adhésion au traitement par la
mercaptopurine (MP) 6 et le méthotrexate administrés par voie orale chez
les adolescents et les jeunes adultes souffrant d’une leucémie lymphoblastique
aiguë et examiner les déterminants socio-démographiques et comportementaux de l’adhésion
au traitement.
- Établir les effets de l’adhésion au
traitement sur les risques de rechute chez les adolescents et les jeunes
adultes souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë.
APERÇU
CYCLE 1 (THÉRAPIE D’INDUCTION DE LA RÉMISSION) : Tous les
patients reçoivent de l’allopurinol par voie orale (VO) une fois par jour jusqu’à
ce que les cellules blastiques périphériques et la maladie extramédullaire
soient réduits ainsi que de la cytarabine intrathécale pendant une minute le
jour 1. Les patients reçoivent également du daunorubicine hydrochloride
par voie intraveineuse (VI) et du sulfate de vincristine par VI les jours 1, 8,
15 et 22, de la dexaméthasone par VO ou VI deux fois par jour (BID) durant les
jours 1 à 7 et 15 à 21, de la L asparaginase pégylée par VI les jours 4, 5
ou 6 et du méthotrexate par voie intrathécale (VIT) pendant une minute les
jours 8 et 29. Les patients qui souffrent d’une maladie du système nerveux
central (SNC) 3 reçoivent du méthotrexate par VIT pendant une minute, les jours
15 et 22. Tous les patients subissent ensuite une ponction de la moelle
osseuse, et une biopsie est réalisée le jour 29. Les patients qui
répondent bien à la thérapie d’induction de la rémission sont répartis au
hasard dans l’un de deux groupes. Les patients qui ne présentent pas de
réponse sont exclus de l’étude.
GROUPE 1 : CYCLE II (CHIMIOTHÉRAPIE DE CONSOLIDATION DE LA
RÉMISSION) : Les patients reçoivent du cyclophosphamide par VI les
jours 1 et 29, de la cytarabine par VI ou sous-cutanée les jours 1 à 4, 8
à 11, 29 à 32 et 36 à 39, de la mercaptopurine par VO les jours 1 à 14 et 29 à
42 et du sulfate de vincristine par VI les jours 15, 22, 43 et 50. Les patients
reçoivent également de la L asparaginase pégylée par VI les jours 15 et
43, et du méthotrexate par VIT les jours 1, 8, 15 et 22. Les patients avec
SNC3 ne reçoivent du méthotrexate par VIT que les jours 1 et 8. Les patients
positifs au CD20 reçoivent du rituximab par VI les jours 1, 8, 29 et 36.
Les patients subissent ensuite une ponction de la moelle osseuse, et une
biopsie est réalisée le jour 56.
CYCLE III (CHIMIOTHÉRAPIE D’ENTRETIEN PROVISOIRE) : Les
patients reçoivent du sulfate de vincristine par VI les jours 1, 11, 21,
31 et 41, du méthotrexate par VI et par VIT les jours 1, 11, 21, 31 et 41, et
de la L asparaginase pégylée par VI les jours 2 et 22. Les patients
positifs au CD20 reçoivent du rituximab par VI les jours 1 et 11.
CYCLE IV (RETARD DE L’INTENSIFICATION) : Les patients reçoivent du
sulfate de vincristine par VI les jours 1, 8, 15, 43 et 50, du
déxaméthasone par VO ou VI BID les jours 1 à 7 et 15 à 21, de la
doxorubicine par VI les jours 1, 8 et 15 et de la L asparaginase pégylée
par VI les jours 4, 5 ou 6 et le jour 43. Les patients reçoivent
également du cyclophosphamide par VI le jour 29, de la cytarabine par VI
ou sous-cutanée les jours 29 à 32 et 36 à 39, de la thioguanine par VO les
jours 29 à 42 et du méthotrexate par VIT les jours 1, 29 et 36. Les
patients positifs au CD20 reçoivent du rituximab par VI les jours 1 et 8. Les
patients subissent ensuite une ponction de la moelle osseuse, et une biopsie
est réalisée le jour 50.
CYCLE V (THÉRAPIE D’ENTRETIEN) : Les patients reçoivent du
sulfate de vincristine par VI les jours 1, 29 et 57, du dexaméthasone par
VO ou VI BID les jours 1 à 5, 29 à 33 et 57 à 61 et de la mercaptopurine
par VO les jours 1 à 84. Les patients reçoivent également du méthotrexate
par VIT ou VO les jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 et 78. Le
traitement est répété toutes les douze semaines sur une période pouvant
aller jusqu’à trois ans en l’absence de progression de la maladie ou d’une
toxicité inacceptable. GROUPE II : Les patients reçoivent de l’inotuzumab
ozogamicine par VI les jours 1, 8 et 15, et l’on pratique une ponction de
la moelle osseuse et une biopsie le jour 28. Le traitement est répété tous
les 28 jours pour un total maximal de deux cycles en l’absence de progression
de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. Les patients reçoivent également
une chimiothérapie de consolidation de la rémission, une chimiothérapie d’entretien
provisoire, une chimiothérapie d’intensification retardée et une thérapie d’entretien,
comme les patients du groupe I. Après l’achèvement du traitement
expérimental, les patients font l’objet d’un suivi tous les mois durant la
première année, tous les deux mois durant la deuxième année, tous les
trois mois durant la troisième année et tous les six mois entre la
quatrième et la dixième année.
Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov
