Titre officiel
Étude internationale de phase III évaluant l’imatinib en association avec deux chimiothérapies de base cytotoxiques différentes chez des patients atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA à Ph+)
Sommaire:
Cet essai de phase III à répartition
aléatoire évalue l’efficacité du mésylate d’imatinib et d’une chimiothérapie d’association
dans le traitement de patients atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë à
chromosome Philadelphie positif nouvellement diagnostiquée. Le mésylate d’imatinib
peut stopper la croissance des cellules cancéreuses en bloquant certaines
enzymes nécessaires à la croissance cellulaire. Les médicaments utilisés en
chimiothérapie agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des
cellules cancéreuses, soit en tuant les cellules, soit en les empêchant de se
diviser ou de se propager. L’administration du mésylate d’imatinib combiné à
une chimiothérapie d’association pourrait s’avérer plus efficace pour traiter
les patients atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome
Philadelphie positif.
Description de l'essai
Critère d’évaluation principal :
Critères d’évaluation secondaires :
- SSM chez les patients pédiatriques atteints
d’une LLA Ph+ à risque élevé traités par la chimiothérapie du
protocole de l’étude EsPHALL, une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(GCSH) après une première rémission complète et le mésylate d’imatinib après
la GCSH
- Administration du mésylate d’imatinib après
une GCSH allogénique chez des patients atteints d’une LLA Ph+ à
risque élevé
- Incidence d’infections de grade 3 ou
plus chez des patients atteints d’une LLA Ph+ à risque standard dans
les deux groupes à répartition aléatoire évalués au moyen des
critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du
National Cancer Institute [NCI] (version 4.0)
PRINCIPAUX OBJECTIFS :
I. Comparer la survie sans maladie (SSM) chez des patients pédiatriques
atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) à chromosome Philadelphie
positif (Ph+) traités de façon continue par le mésylate d’imatinib (imatinib)
combiné à une chimiothérapie de base du Children’s Oncology Group
(COG)/Berlin-Francfurt-Munster (BFM) pour les cas de LLA à risque élevé ou
la chimiothérapie de base plus intensive de l’étude européenne (Es)PhALL
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Déterminer la faisabilité de l’administration d’imatinib après une
greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique chez des
patients atteints d’une LLA Ph+ à risque élevé II. Déterminer la survie
sans maladie (SSM) des patients pédiatriques atteints d’une LLA Ph+ à
risque élevé traités par la chimiothérapie de l’étude EsPHALL,
une GCSH après une première rémission complète et le mésylate d’imatinib
après la GCSH III. Comparer les taux d’infections de grade 3 ou plus
chez les patients atteints d’une LLA Ph+ à risque standard entre les
deux groupes établis aléatoirement. OBJECTIFS TERTIAIRES :
I. Décrire les toxicités associées à l’administration de l’imatinib après
la GCSH; II. Évaluer les toxicités à long terme chez les patients traités
par chimiothérapie plus imatinib (aucune greffe), et explorer les différences
entre les groupes; III. Déterminer la signification pronostique de la maladie
résiduelle minimale (MRM) chez les patients atteints d’une LLA Ph+ à
différents moments durant le traitement; IV. Déterminer la signification
pronostique de la MRM à la fin du traitement d’induction IA;
V. Évaluer la MRM après le traitement d’induction IB chez les
patients à risque standard (RS) et explorer s’il existe des différences entre
les groupes à répartition aléatoire pour ce qui est de la proportion de
patients présentant une MRM non détectable à chaque point dans le temps;
VI. Évaluer la MRM chez les patients à risque élevé (RE) juste avant
la GSCH, puis à intervalles réguliers après celle-ci, et explorer l’association
entre ces mesures et les résultats à long terme; VII. Évaluer la concordance
entre les évaluations de la MRM effectuées au moyen du test de réaction en
chaîne de la polymérase (PCR) de la chaîne lourde des immunoglobulines (CLI)
des récepteurs des lymphocytes T (RLT), d’une part, et des épreuves de
séquençage de nouvelle génération (SNG), d’autre part; VIII. Déterminer la
signification pronostique des aberrations et des délétions du gène IKZF1;
IX. Déterminer la fréquence et la signification pronostique des variants de la
forme p210 du gène de fusion BCR-ABL1 chez les patients pédiatriques
atteints d’une LLA Ph+; X. Mesurer l’observance des agents
chimiothérapeutiques administrés par voie orale (imatinib, 6-mercaptopurine et
méthotrexate) pendant 6 mois durant la phase d’entretien chez les patients
atteints de LLA Ph+ à risque standard; XI. Recenser les facteurs
associés à une mauvaise observance thérapeutique; XII. Déterminer l’association
entre le risque de récidive et l’observance à chacun des agents
chimiothérapeutiques oraux (séparément et combinés); XIII. Mesurer l’observance
à l’imatinib après une GCSH allogénique chez des patients atteints
de LLA Ph+ à risque élevé et relever les facteurs associés à une
mauvaise observance thérapeutique; APERÇU :
TRAITEMENT D’INDUCTION IA, PARTIE 1 : Les patients reçoivent le
traitement d’induction IA conformément aux normes de soins les
jours 1 à 14; TRAITEMENT D’INDUCTION IA, PARTIE 2 : Les
patients reçoivent du mésylate d’imatinib par voie orale une fois par jour
(1 f.p.j.) les jours 15 à 33, de la prednisolone par voie orale deux
fois par jour (2 f.p.j.) ou de la méthylprednisolone par voie
intraveineuse (IV) les jours 15 à 28, du sulfate de vincristine par
voie IV pendant 1 minute les jours 15 et 22, du chlorhydrate de
daunorubicine par voie IV pendant 1 à 15 minutes les jours 15 et
22 et du méthotrexate par voie intrathécale (IT) le jour 29; TRAITEMENT D’INDUCTION IB :
Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib par voie orale 1 f.p.j. les
jours 1 à 35, du cyclophosphamide par voie IV pendant 30 à
60 minutes les jours 1 et 28, de la mercaptopurine par voie orale les
jours 1 à 28, de la cytarabine par voie IV ou sous-cutanée (SC) les
jours 1 à 4, 8 à 11, 15 à 18 et 22 à 25 et du méthotrexate par
voie IT les jours 8 et 22; TRAITEMENT POST-INDUCTION : Les
patients à risque standard sont répartis aléatoirement dans l’un des deux
groupes. Les patients à risque élevé sont affectés au groupe C.
GROUPE A : BLOC DE CONSOLIDATION 1 : Les patients reçoivent
du mésylate d’imatinib par voie orale 1 f.p.j. les jours 1 à 21, du
méthotrexate, de la cytarabine et de l’hydrocortisone à visée thérapeutique,
tous par voie IT, le jour 1, du méthotrexate à forte dose par
voie IV pendant 24 heures le jour 1, du sulfate de vincristine
par voie IV pendant 1 minute les jours 1 et 6, de la
dexaméthasone par voie orale 2 f.p.j. ou par voie IV les jours 1
à 5, du cyclophosphamide par voie IV pendant 30 à 60 minutes les
jours 2 à 4, de la leucovorine calcique par voie orale ou IV les
jours 3 et 4, de la cytarabine à forte dose par voie IV pendant
3 heures et de la pégaspargase par voie IV pendant 1 à 2 heures
le jour 5 et du filgrastim par voie SC les jours 7 à 11 en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inattendue; BLOC DE
CONSOLIDATION 2 : Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib par
voie orale 1 f.p.j. les jours 1 à 21, du méthotrexate, de la
cytarabine et de l’hydrocortisone à visée thérapeutique, tous par voie IT,
le jour 1, du méthotrexate à forte dose par voie IV pendant
24 heures le jour 1, de la dexaméthasone par voie orale 2 f.p.j.
ou par voie IV les jours 1 à 5, du sulfate de vincristine par
voie IV pendant 1 minute les jours 1 et 6, de l’ifosfamide par
voie IV pendant 1 heure et du mesna par voie IV les jours 2
à 4, de la leucovorine calcique par voie orale ou IV les jours 3 et 4, du
chlorhydrate de dexrazoxane par voie IV pendant 5 à 15 minutes et du
chlorhydrate de daunorubicine par voie IV pendant 1 à 15 minutes le
jour 5, de la pégaspargase par voie IV pendant 1 à 2 heures le
jour 6 et du filgrastim par voie SC les jours 7 à 11 en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inattendue; BLOC DE
CONSOLIDATION 3 : Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib par
voie orale 1 f.p.j. les jours 1 à 21, de la cytarabine à forte dose
par voie IV pendant 3 heures les jours 1 à 3, de la
dexaméthasone par voie orale 2 f.p.j. ou par voie IV les jours 1
à 5, de l’étoposide par voie IV pendant 1 à 2 heures les jours 3
à 5, du méthotrexate, de la cytarabine et de l’hydrocortisone à visée
thérapeutique, tous par voie IT, le jour 5, de la pégaspargase par
voie IV pendant 1 à 2 heures le jour 6 et du filgrastim par
voie SC les jours 7 à 11 en l’absence de progression de la maladie ou
d’une toxicité inattendue; INTENSIFICATION RETARDÉE 1,
PARTIE 1 : Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib par voie
orale 1 f.p.j. les jours 1 à 35, du méthotrexate par voie IT le
jour 1, de la dexaméthasone par voie orale 2 f.p.j. ou par
voie IV les jours 1 à 7 et 15 à 21, du sulfate de vincristine par
voie IV pendant 1 minute, du chlorhydrate de dexrazoxane par
voie IV pendant 5 à 15 minutes, de la doxorubicine par voie IV pendant
1 à 15 minutes les jours 8, 15, 22 et 29 et de la pégaspargase par
voie IV pendant 1 à 2 heures le jour 8 en l’absence de
progression de la maladie ou d’une toxicité inattendue;
INTENSIFICATION RETARDÉE 1, PARTIE 2 : Les patients
reçoivent du mésylate d’imatinib par voie orale 1 f.p.j. les jours 36
à 63, du cyclophosphamide par voie IV pendant 30 à 60 minutes le
jour 36, de la thioguanine par voie orale les jours 36 à 49, de la
cytarabine par voie IV pendant 1 à 30 minutes ou par voie SC les
jours 36 à 39 et 43 à 46 et du méthotrexate par voie IT les
jours 36 et 43 en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inattendue; TRAITEMENT D’ENTRETIEN INTÉRIMAIRE : Les patients reçoivent du
mésylate d’imatinib par voie orale 1 f.p.j. les jours 1 à 28, du
méthotrexate par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 et de la
mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 28 en l’absence de progression
de la maladie ou d’une toxicité inattendue; INTENSIFICATION RETARDÉE 2,
PARTIE 1 : Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib par voie
orale 1 f.p.j. les jours 1 à 35, du méthotrexate par voie IT le
jour 1, de la dexaméthasone par voie orale 2 f.p.j. ou par
voie IV les jours 1 à 7 et 15 à 21, du sulfate de vincristine par
voie IV pendant 1 minute, du chlorhydrate de dexrazoxane par
voie IV pendant 5 à 15 minutes, de la doxorubicine par voie IV
pendant 1 à 15 minutes les jours 8, 15, 22 et 29 et de la
pégaspargase par voie IV pendant 1 à 2 heures le jour 8 en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inattendue;
INTENSIFICATION RETARDÉE 2, PARTIE 2 : Les patients
reçoivent du mésylate d’imatinib par voie orale 1 f.p.j. les jours 36
à 49, du cyclophosphamide par voie IV pendant 30 à 60 minutes le
jour 36, de la thioguanine par voie orale les jours 36 à 49, de la
cytarabine par voie IV pendant 1 à 30 minutes ou par voie SC les
jours 36 à 39 et 43 à 46 et du méthotrexate par voie IT les
jours 36 et 43 en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité
inattendue; ENTRETIEN : Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib par
voie orale 1 f.p.j. les jours 1 à 84, du méthotrexate par voie orale
une fois par semaine (1 f.p.s.) et par voie IT les jours 1 et 43
des cycles 1, 2 et 3 et de la mercaptopurine par voie orale les
jours 1 à 84; Les cycles de traitement par le mésylate d’imatinib et la
mercaptopurine sont répétés tous les 84 jours jusqu’à 104 semaines
après le début du traitement d’induction IA en l’absence de progression de
la maladie ou d’une toxicité inattendue; GROUPE B : TRAITEMENT D’ENTRETIEN
INTÉRIMAIRE : Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib par voie orale
1 f.p.j. les jours 1 à 63, du sulfate de vincristine par voie IV
pendant 1 minute et du méthotrexate à forte dose par voie IV pendant
24 heures les jours 1, 15, 29 et 43, de la leucovorine calcique par
voie orale ou IV les jours 3 et 4, de la mercaptopurine par voie orale les
jours 1 à 56 et du méthotrexate par voie IT les jours 1 et 29 en
l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inattendue;
INTENSIFICATION RETARDÉE, PARTIE 1 : Les patients reçoivent du
mésylate d’imatinib par voie orale 1 f.p.j. les jours 1 à 28, du
méthotrexate par voie IT le jour 1, de la dexaméthasone par voie
orale 2 f.p.j. ou par voie IV les jours 1 à 7 et 15 à 21, du
sulfate de vincristine par voie IV pendant 1 minute, du chlorhydrate
de dexrazoxane par voie IV pendant 5 à 15 minutes, de la doxorubicine
par voie IV pendant 1 à 15 minutes les jours 1, 8, 15 et de la
pégaspargase par voie IV pendant 1 à 2 heures le jour 4 en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inattendue;
INTENSIFICATION RETARDÉE, PARTIE 2 : Les patients reçoivent du
mésylate d’imatinib par voie orale 1 f.p.j. les jours 29 à 56, du
cyclophosphamide par voie IV pendant 30 à 60 minutes le jour 29,
de la thioguanine par voie orale les jours 29 à 42, de la cytarabine par
voie IV pendant 1 à 30 minutes ou par voie SC les jours 29
à 32 et 36 à 39, du méthotrexate par voie IT les jours 29 et 36,
du sulfate de vincristine par voie IV pendant 1 minute les
jours 43 et 50 et de la pégaspargase par voie IV pendant 1 à
2 heures le jour 43 en l’absence de progression de la maladie ou d’une
toxicité inattendue; TRAITEMENT D’ENTRETIEN INTÉRIMAIRE PAR LE MÉTHOTREXATE
CAPIZZI : Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib par voie orale
1 f.p.j. les jours 1 à 56, du sulfate de vincristine par voie IV
pendant 1 minute et du méthotrexate par voie IV pendant 2 à
15 minutes les jours 1, 11, 21, 31 et 41, du méthotrexate par
voie IT les jours 1 et 31 et de la pégaspargase par voie IV
pendant 1 à 2 heures les jours 2 et 22 en l’absence de progression de
la maladie ou d’une toxicité inattendue; ENTRETIEN : Les patients
reçoivent du mésylate d’imatinib par voie orale 1 f.p.j. les jours 1
à 84, du sulfate de vincristine par voie IV pendant 1 minute les
jours 1, 29 et 57, de la prednisolone par voie orale 2 f.p.j. (ou de
la méthylprednisolone par voie IV pour les cycles 1 et 2) les
jours 1 à 5, 29 à 33 et 57 à 61, de la mercaptopurine par voie orale les
jours 1 à 84, du méthotrexate par voie orale 1 f.p.s. et du
méthotrexate par voie IT le jour 1 (et le jour 29 pour les
cycles 1 et 2). Les cycles de traitement sont répétés tous les
84 jours jusqu’à 104 semaines après le début du traitement d’induction IA
en l’absence de progression de la maladie ou d’une toxicité inattendue;
GROUPE C : BLOC DE CONSOLIDATION 1 : Les patients reçoivent
du mésylate d’imatinib, du méthotrexate, de la cytarabine, de l’hydrocortisone
à visée thérapeutique, du méthotrexate à forte dose, du sulfate de vincristine,
de la dexaméthasone, de la leucovorine calcique, de la cytarabine à forte dose
et de la pégaspargase comme dans le bloc de consolidation 1 du
groupe A ainsi que du filgrastim par voie SC le jour 7 en l’absence
de progression de la maladie ou d’une toxicité inattendue; BLOC DE
CONSOLIDATION 2 : Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib, du
méthotrexate, de la cytarabine, de l’hydrocortisone à visée thérapeutique, du
méthotrexate à forte dose, de la dexaméthasone, du sulfate de vincristine, de l’ifosfamide,
de la leucovorine calcique, du chlorhydrate de dexrazoxane, du chlorhydrate de
daunorubicine, de la pégaspargase et du filgrastim comme dans le bloc de
consolidation 2 du groupe A en l’absence de progression de la maladie
ou d’une toxicité inattendue; BLOC DE CONSOLIDATION 3 : Les patients
reçoivent du mésylate d’imatinib, de la dexaméthasone, de l’étoposide, du
méthotrexate, de la cytarabine, de l’hydrocortisone à visée thérapeutique, de
la pégaspargase et du filgrastim comme dans le bloc de consolidation 3 du
groupe A et de la cytarabine à forte dose par voie IV pendant
3 heures les jours 1 et 2 en l’absence de progression de la maladie
ou d’une toxicité inattendue; GCSH : Les patients subissent une GCSH
le jour 0; Les patients qui ne reçoivent pas de GCSH sont soumis à l’intensification
du traitement retardée 1, au traitement d’entretien intérimaire, à l’intensification
du traitement retardée 2 et au traitement d’entretien comme dans le
groupe A; APRÈS LA GCSH : Les patients reçoivent du mésylate d’imatinib
par voie orale 1 f.p.j. à partir des jours 56 à 365 en l’absence de
progression de la maladie ou d’une toxicité inattendue; Au terme du traitement
à l’étude, les patients sont suivis toutes les années pendant 3 ans.
Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov
