Combinaison de chimiothérapie pour traiter les jeunes patients ayant reçu un nouveau diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique à haut risque

Titre officiel

Un essai clinique de phase III à répartition aléatoire chez des patients ayant reçu un nouveau diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique des cellules B (LAL-B) à haut risque de la catégorie à très haut risque

Sommaire:

JUSTIFICATION : Les médicaments utilisés pour la chimiothérapie agissent de différentes façons pour stopper la multiplication des cellules tumorales, soit en les tuant soit en les empêchant de se diviser. L’administration de plusieurs médicaments (chimiothérapie d’association) selon différents schémas et à des doses différentes pourrait permettre de tuer un plus grand nombre de cellules cancéreuses. OBJET : Cet essai randomisé de phase III vise à évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie d’association dans le traitement de jeunes patients atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique à risque élevé récemment diagnostiquée.

Description de l'essai

Critères d’évaluation principaux :

• Survie sans récidive (SSR) à 5 ans d’enfants atteints d’une LAL à risque élevé (RE).
• SSR à 4 ans d’enfants, d’adolescents et de jeunes adultes atteints d’une LAL à risque très élevé (RTE).

Critères d’évaluation secondaires :

• Comparer la toxicité et tolérabilité d’une trithérapie intrathécale (TTI) de post-induction adaptée à l’âge vs une une chimiothérapie intrathécale par le méthotrexate (MTX) adaptée à l’âge chez des enfants atteints d’une LAL à RE.
• Comparer la toxicité et la tolérabilité du traitement administré aux groupes II et III vs le groupe I de patients atteints d’une LAL à RTE.
• Améliorer de > 65 % la SSR à 5 ans, et mortalité < 10 % pendant la phase d’induction, chez des patients atteints du syndrome de Down et d’une LAL à RE recevant une chimiothérapie d’induction et de post-induction modifiée consistant en un traitement d’entretien temporaire (ET) par le MTX à fortes doses dans le cadre d’un protocole du groupe Berlin-Frankfurt-Münster modifié (BFMM).
• Toxicité et tolérabilité du traitement d’ET par le MTX à fortes doses dans le cadre d’un protocole du groupe BFMM chez des enfants atteints du syndrome de Down.
• Pourcentage de patients atteints d’une LAL à RTE répartis aléatoirement dans le groupe témoin vs dans un groupe recevant le traitement à l’étude dont la maladie résiduelle imperceptible (MRI) est < 0,01 % une fois que les patients se sont rétablis des effets du traitement de consolidation.
• Survie globale à 5 ans des patients atteints d’une LAL à RE.
• Survie globale à 4 ans des patients atteints d’une LAL à RTE.
• Importance pronostique des lésions génétiques à RE et des paramètres de classification du risque moléculaire.

OBJECTIFS :
Principaux

• Déterminer si l’administration d’une trithérapie intrathécale (TTI) de post-induction adaptée à l’âge, consistant en un traitement d’ET de base par le MTX à fortes doses dans le cadre d’un protocole du groupe BFMM, améliorera la survie sans progression à 5 ans des enfants atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique à risque élevé comparativement à un traitement intrathécal (TI) par le MTX adapté à l’âge.  
• Déterminer, de façon aléatoire, si le schéma cyclophosphamide + étoposide (groupe de traitement 1) ou le schéma d’association clofarabine + cyclophosphamide + étoposide (groupe de traitement 2) améliorera la SSR à 4 ans d’enfants, d’adolescents et de jeunes adultes atteints d’une LAL à RTE par rapport à un schéma modifié consistant en un traitement d’ET par le MTX à fortes doses dans le cadre d’un protocole du groupe BFMM et un deuxième traitement d’ET (groupe témoin).
• Déterminer, de façon aléatoire, si le schéma d’association cyclophosphamide + étoposide + clofarabine (groupe de traitement 2) améliorera la SSR à 4 ans d’enfants, d’adolescents et de jeunes adultes atteints d’une LAL à RTE par rapport à un schéma d’association cyclophosphamide + étoposide (groupe de traitement 1).

Secondaires

• Déterminer la toxicité et la tolérabilité d’une trithérapie intrathécale (TTI) de post-induction adaptée à l’âge par rapport à un TI par le MTX adapté à l’âge chez des enfants atteints d’une LAL à RE.
• Déterminer la toxicité et la tolérabilité du traitement administré aux groupes 1 et 2 par rapport à celui administré au groupe témoin, chez des enfants, des adolescents et de jeunes adultes atteints d’une LAL à RTE.
• Déterminer si l’administration, à un sous-groupe d’enfants atteints du syndrome de Down ou d’une LAL à RE, d’une chimiothérapie d’induction modifiée comprenant une exposition limitée à une anthracycline, d’un schéma de chimiothérapie post­induction consistant en un traitement d’ET par le MTX à fortes doses dans le cadre d’un protocole du BFMM, de doses moins fréquentes de stéroïdes/sulfate de vincristine en bolus et de soins de soutien améliorés se traduiront pas une SSR à 5 ans > 65 % et une mortalité < 10 % pendant la phase d’induction, et recueillir des données cliniques et biologiques qui faciliteront la tenue d’autres études pour améliorer l’issue du traitement dans ce sous-groupe de patients qui présente des caractéristiques particulières sur les plans biologique et clinique.
• Déterminer la toxicité et la tolérabilité du traitement d’ET par le MTX à fortes doses dans le cadre d’un protocole du groupe BFMM chez des enfants atteints du syndrome de Down et d’une LAL à RE.   
• Déterminer si la réduction de la maladie résiduelle imperceptible (MRI) entre la fin du traitement d’induction et la fin du traitement de consolidation est supérieure chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints d’une LAL à RTE appartenant au groupe de traitement 1 et/ou au groupe de traitement 2 comparativement aux sujets du groupe témoin.  
• Estimer le taux de survie globalement par schéma parmi les patients atteints d’une LAL à RE et ceux atteints d’une LAL à RTE.    
• Déterminer si le nombre absolu de lymphocytes dans le sang périphérique au jour 29 du traitement d’induction présente une valeur prédictive de la SSR des enfants, des adolescents est des jeunes adultes atteints d’une LAL à RE.  
• Déterminer l’incidence et la valeur pronostique des lésions génomiques récurrentes découvertes récemment, notamment la surexpression de CRLF2, les lésions génomiques activatrices de CRLF2, les mutations de JAK et les mutations/délétions d’IKZF1 chez les patients traités dans le cadre de cet essai.
• Déterminer la valeur pronostique des paramètres de classification du risque moléculaire à l’aide de cartes microfluidiques.
• Définir la fréquence des principaux effets indésirables dans l’ensemble des sous-groupes de participants atteints d’une LAL à RE afin de fournir des données pour des études de corrélation connexes visant à trouver des biomarqueurs prédicteurs du risque de ces événements chez les patients, notamment : grade 2 ou supérieur (hémorragie du SNC, pancréatite, ostéonécrose et convulsions), grade 3 ou supérieur (hémorragie digestive, encéphalopathie, neuropathie, réaction allergique, iléus, mucosite/stomatite, hyperbilirubinémie et thrombose) et tous grades confondus (accident ischémique transitoire et accident vasculaire cérébral).
• Définir les différences en ce qui concerne le fardeau du traitement entre les patients atteints d’une LAL à RE et ceux atteints d’une LAL à RTE recevant l’un des traitements à l’étude, en recueillant et en comparant les données sur le nombre total de jours d’hospitalisation.
• Déterminer l’incidence de l’ostéonécrose à l’IRM, et caractériser l’histoire naturelle de l’ostéonécrose cliniquement asymptomatique chez des enfants d’au moins 10 ans, des adolescents et de jeunes adultes et évaluer la part du risque d’ostéonécrose attribuable aux médicaments (c’est-à-dire l’asparaginase et le méthotrexate) et aux corticostéroïdes.   
• Déterminer si la prévalence des déficits cognitifs mesurés à l’aide des tests CogState, chez des enfants (de 6 à 11 ans) atteints d’une LAL à RE ou à RTE 1 an après la fin du traitement à l’étude, est significativement plus élevée que dans la population normative (> 14 %) dans les domaines suivants : mémoire de travail, fonctions exécutives, motricité visuelle, vitesse de traitement et attention visuelle.
• Comparer la délivrance des médicaments, c’est­à­dire de la vincristine, de la pegaspargase et du méthotrexate au cours des phases d’induction, de consolidation et d’intensification tardive et au cours du traitement d’entretien temporaire II chez le groupe des 16 à 30 ans appartenant au groupe témoin de l’étude (RTE) vs la délivrance des médicaments chez les adolescents et les jeunes adultes atteints d’une LAL qui reçoivent le même traitement que les adultes participant à l’essai C10403 du groupe coopératif.

APERÇU :

Il s’agit d’une étude multicentrique. Les patients sont stratifiés selon qu’ils sont atteints ou non du syndrome de Down. Traitement d’induction pour les patients atteints d’une LAL mais pas syndrome de Down (35 jours) : Les patients reçoivent une chimiothérapie d’induction comprenant de la cytarabine par voie voie intrathécale (IT) le jour 1; du sulfate de vincristine par voie intraveineuse (IV) les jours 1, 8, 15 et 22; du chlorhydrate de daunorubicine IV pendant 1 à 15 minutes les jours 1, 8, 15 et 22; du dexaméthasone par voie orale ou IV deux fois par jour les jours 1 à 14 (patients de moins de 10 ans) ou de la prednisone par voie orale ou IV deux fois par jour les jours 1 à 28 (patients de 10 ans ou plus); de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 4; et du méthotrexate IT les jours 8 et 29 (et les jours 15 et 22 dans le cas d’une atteinte du SNC3). Les patients sont stratifiés selon les critères de risque du NCI liés à la LAL (risque élevé [RE] ou standard vs risque très élevé [RTE]). Les patients atteints d’une LAL à RE ou standard sont répartis dans l’un des deux groupes de traitement.

• Traitement de consolidation (56 jours) :
• Groupe I, LAL à RE-C : Les patients reçoivent un traitement de consolidation comprenant du cyclophosphamide IV pendant 30 à 60 minutes les jours 1 et 29; de la cytarabine par voie IV ou sous­cutanée (SC) les jours 1 à 4, 8 à 11, 29 à 32, et 36 à 39; de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 4 et 29 à 42; du méthotrexate IT les jours 1, 8, 15 et 22; du sulfate de vincristine IV les jours 15, 22, 43 et 50; et de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures les jours 15 et 43. Les patients qui présentent toujours des signes cliniques de leucémie testiculaire subissent une radiothérapie (RT) quotidienne, 5 jours par semaine pendant approximativement 2 semaines et demie (12 fractions au total).
• Groupe II, LAL à RE-C : Les patients reçoivent une trithérapie intrathécale (TTI) comprenant du méthotrexate, du succinate sodique d’hydrocortisone et de la cytarabine les jours 1, 8, 15 et 22. Les patients reçoivent également un traitement de consolidation comme ceux du groupe I (LAL à RE­C). Les patients atteints d’une leucémie testiculaire subissent également une RT comme ceux du groupe I (LAL à RE-C).  
• Traitement d’entretien temporaire (ET) (63 jours) :
• Groupe I, LAL à RE-ET : Les patients reçoivent un traitement d’ET comprenant du sulfate de vincristine IV les jours 1, 15, 29 et 43; du méthotrexate IV à fortes doses pendant 24 heures les jours 1, 15, 29 et 43; de la leucovorine calcique par voie orale ou IV les jours 3 et 4, 17 et 18, 31 et 32 ainsi que 45 et 46; du méthotrexate IT les jours 1 et 29; et de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 56.
• Groupe II, LAL à RE-ET : Les patients reçoivent une TTI les jours 1 et 29 et un traitement d’ET comme ceux du groupe I (LAL à RE-ET).
• Traitement d’intensification tardive (56 jours) :
• Groupe I, LAL à RE-IntTard : Les patients reçoivent un traitement d’intensification tardive comprenant du sulfate de vincristine IV les jours 1, 8, 15, 43 et 50; du dexaméthasone par voie orale ou IV deux fois par jour les jours 1 à 7 et 15 à 21; du chlorhydrate de doxorubicine IV les jours 1, 8 et 15; du méthotrexate IT les jours 1, 29 et 36; de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures les jours 4 et 43; du cyclophosphamide IV pendant 30 à 60 minutes le jour 29; de la cytarabine IV les jours 29 à 32 et 36 à 39; et de la thioguanine par voie orale les jours 29 à 42.
• Groupe II, LAL à RE-IntTard : Les patients reçoivent une TTI les jours 1, 29 et 36 et un traitement d’intensification tardive comme ceux du groupe I (LAL à RE-IntTard).
• Traitement d’entretien :
• Groupe I, LAL à RE-E : Les patients reçoivent un traitement d’entretien comprenant du sulfate de vincristine IV les jours 1, 29 et 57; du méthotrexate IT le jour 1 (et le jour 29 des cycles 1 à 4); de la prednisone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 5, 29 à 33 et 57 à 61; de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 84; et du méthotrexate par voie orale les jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 et 78. Le cycle de traitement est répété toutes les 12 semaines pendant 2 ans (sujets féminins) ou 3 ans (sujets masculins) en l’absence de progression de la maladie et d’effets toxiques inacceptables.
• Groupe II, LAL à RE-E : Les patients reçoivent une TTI le jour 1 (et le jour 29 des cycles 1 à 4) et un traitement d’entretien comme ceux du groupe I (LAL à RE-E). Le cycle de traitement est répété toutes les 12 semaines pendant 2 ans (sujets féminins) ou 3 ans (sujets masculins) en l’absence de progression de la maladie et d’effets toxiques inacceptables. Les patients atteints d’une LAL à risque très élevé (RTE) sont répartis au hasard dans l’un des trois groupes de traitement.
• Traitement de consolidation, 1^re partie (jours 1 à 28) :
• Dans tous les groupes, les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 30 à 60 minutes le jour 1; de la cytarabine IV ou SC les jours 1 à 4 et 8 à 11; de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 14; du méthotrexate IT les jours 1, 8, 15 et 22 (les jours 1 et 8 seulement dans le cas d’une atteinte du SNC); du sulfate de vincristine IV les jours 15 et 22; et de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 15. Les patients qui présentent toujours des signes cliniques de leucémie testiculaire subissent une RT quotidienne, 5 jours par semaine pendant approximativement 2 semaines et demie (12 fractions au total).
• Traitement de consolidation, 2^e partie (jours 29 à 57) :
• Groupe A, LAL à RTE-C : Les patients reçoivent un traitement de consolidation comprenant du cyclophosphamide IV pendant 30 à 60 minutes le jour 29; de la cytarabine IV pendant 15 à 30 minutes ou SC les jours 29 à 32 et 36 à 39; de la mercaptopurine par voie orale les jours 29 à 42; du sulfate de vincristine IV les jours 43 et 50; et de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 43.
• Groupe B, LAL à RTE-C : Les patients reçoivent un traitement de consolidation comprenant du cyclophosphamide IV pendant 15 à 30 minutes les jours 29 à 33; de l’étoposide IV pendant 1 à 2 heures les jours 29 à 33; du sulfate de vincristine IV les jours 43 et 50; et de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 43.
• Groupe C, LAL à RTE-C : Les patients reçoivent de la clofarabine IV pendant 2 heures les jours 29 à 33 et un traitement de consolidation comme ceux du groupe B (LAL à RTE-C).
• Traitement d’entretien temporaire (ET) I (63 jours) :
• Dans tous les groupes, les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV les jours 1, 15, 29 et 43; du méthotrexate IV à fortes doses pendant 24 heures les jours 1, 15, 29 et 43; de la leucovorine calcique par voie orale ou IV les jours 3 et 4, 17 et 18, 31 et 32 ainsi que 45 et 46; de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 56; et du méthotrexate IT les jours 1 et 29.
• Traitement d’intensification tardive, 1^re partie (jours 1 à 28) :
• Dans tous les groupes, les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV les jours 1, 8 et 15; du dexaméthasone par voie orale ou IV deux fois par jour les jours 1 à 7 et 15 à 21; du chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 1 à 15 minutes les jours 1, 8 et 15; du méthotrexate IT le jour 1; et de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 4.
• Traitement d’intensification tardive, 2^e partie (jours 29 à 57) :
• Groupe A, LAL à RTE-IntTard : Les patients reçoivent un traitement d’intensification tardive (IntTard) comprenant du cyclophosphamide IV pendant 30 à 60 minutes le jour 29; de la cytarabine IV pendant 15 à 30 minutes ou SC les jours 29 à 32 et 36 à 39; de la thioguanine par voie orale les jours 29 à 42; du méthotrexate IT les jours 29 et 36; du sulfate de vincristine IV les jours 43 et 50; et de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 43.
• Groupe B, LAL à RTE-IntTard : Les patients reçoivent un traitement d’intensification tardive (IntTard) comprenant du cyclophosphamide IV pendant 15 à 30 minutes les jours 29 à 33; de l’étoposide IV pendant 1 à 2 heures les jours 29 à 23; du méthotrexate IT les jours 29 et 36; du sulfate de vincristine IV les jours 43 et 50; et de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 43.
• Groupe C, LAL à RTE-IntTard : Les patients reçoivent de la clofarabine IV pendant 2 heures les jours 29 à 33 et un traitement d’intensification tardive comme ceux du groupe II (LAL à RTE­IntTard).
• Traitement d’entretien temporaire (ET) II (56 jours) :
• Dans tous les groupes, les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV et du méthotrexate IV les jours 1, 11, 21, 31 et 41; de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures les jours 2 et 22; et du méthotrexate IT les jours 1 et 31.
• Traitement d’entretien :
• Les patients présentant une atteinte du SNC3 au moment du diagnostic subissent une RT quotidienne pendant 4 semaines (10 fractions au total). Dans tous les groupes, les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV les jours 1, 29, et 57; de la prednisone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 5, 29 à 33, et 57 à 61; du méthotrexate par voie orale les jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 et 78 (sauf les jours où ils reçoivent du méthotrexate IT); de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 84; du méthotrexate IT le jour 1 (et le jour 29 des cycles 1 et 2 en présence d’atteinte du SNC chez les patients n’ayant pas subi de RT). Le cycle de traitement est répété toutes les 12 semaines pendant 2 ans (sujets féminins) ou 3 ans (sujets masculins) en l’absence de progression de la maladie et d’effets toxiques inacceptables. Patients atteints d’une LAL à risque élevé et du syndrome de Down : Les patients sont stratifiés selon leur réponse au traitement d’induction (jours 1 à 14) (réponse précoce rapide [RPR; M1 à l’examen de la moelle osseuse le jour 15] vs réponse précoce lente [RPL; M2/M3 à l’examen de la moelle osseuse le jour 15]).
• Traitement d’induction (jours 1 à 14) :
• Tous les patients reçoivent de la cytarabine IT le jour 1; du sulfate de vincristine IV les jours 1 et 8, du dexaméthasone par voie orale ou IV deux fois par jour (patients de moins 10 ans) ou de la prednisone par voie orale deux fois par jour (patients de 10 ans ou plus) les jours 1 à 14; de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures le jour 4; du méthotrexate IT le jour 8; et de la leucovorine calcique par voie orale les jours 10 et 11.
• Traitement d’induction (jours 15 à 29) :
• Les patients à RPR reçoivent un traitement d’induction comprenant du sulfate de vincristine IV les jours 15 et 22; du dexaméthasone par voie orale deux fois par jour ou de la prednisone par voie orale deux fois par jour les jours 15 à 28; du méthotrexate IT le jour 29 (ainsi que les jours 15 et 22 en présence d’atteinte du SNC3); et de la leucovorine calcique par voie orale les jours 31 à 32 (et les jours 17 et 18 ainsi que 24 et 25 en présence d’atteinte du SNC3). Les patients à RPL reçoivent du chlorhydrate de daunorubicine IV pendant 1 à 15 minutes le jour 15 et un traitement d’induction comme les patients à RPR.
• Traitement de consolidation (56 jours) :
• Tous les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 30 à 60 minutes les jours 1 et 29; de la cytarabine IV pendant 15 à 30 minutes ou SC les jours 1 à 4, 8 à 11, 29 à 32 et 36 à 39; de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 14 et 29 à 42; du sulfate de vincristine IV les jours 15, 22, 43 et 50; de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures les jours 15 et 43; du méthotrexate IT les jours 1, 8, 15 et 22; et de la leucovorine calcique par voie orale les jours 3 et 4, 10 et 11, 17 et 18 ainsi que 24 et 25. Les patients qui présentent toujours des signes cliniques de leucémie testiculaire subissent une RT quotidienne, 5 jours par semaine pendant approximativement 2 semaines et demie (12 fractions au total).
• Traitement d’entretien temporaire (ET) (63 jours) :
• Les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV les jours 1, 15, 29 et 43; du méthotrexate IV pendant 24 heures les jours 1, 15, 29 et 43; de la leucovorine calcique par voie orale or IV les jours 3 et 4, 17 et 18, 31 et 32, ainsi que 45 et 46; de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 56; et du méthotrexate IT les jours 1 et 29.
• Traitement d’intensification tardive :
• Les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV les jours 1, 8, 15, 43 et 50; du dexaméthasone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 7 et 15 à 21; du chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 1 à 15 minutes les jours 1, 8 et 15; de la pegaspargase IV pendant 1 à 2 heures les jours 4 et 43; du cyclophosphamide IV pendant 30 à 60 minutes le jour 29; de la thioguanine par voie orale les jours 29 à 42; de la cytarabine IV pendant 15 à 30 minutes ou SC les jours 29 à 32 et 36 à 39; du méthotrexate IT les jours 1, 29 et 36; et de la leucovorine calcique par voie orale les jours 3 et 4, 31 et 32 ainsi que 38 et 39.
• Traitement d’entretien :
• Les patients présentant une atteinte du SNC3 subissent une RT quotidienne, 5 jours par semaine, pendant 2 semaines (10 fractions au total). Les patients reçoivent du sulfate de vincristine IV le jour 1; de la prednisone par voie orale deux fois par jour les jours 1 à 5; du méthotrexate par voie orale les jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 et 78; de la mercaptopurine par voie orale les jours 1 à 84; et du méthotrexate IT le jour 1 (et le jour 29 des cycles 1 à 4 en présence d’atteinte du SNC3 chez les patients n’ayant pas subi de radiothérapie). Le cycle de traitement est répété toutes les 12 semaines pendant 2 ans en l’absence de progression de la maladie et d’effets toxiques inacceptables. Des échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse seront prélevés pour des études de corrélation. Chez les patients âgés d’au moins 10 ans, des examens d’IRM seront réalisés pendant les traitements de consolidation et d’entretien ainsi qu’à la fin du traitement, et des prises de sang seront effectuées pendant les traitements de consolidation, d’intensification tardive et d’entretien temporaire II (LAL à RTE seulement). Une évaluation de l’état neurocognitif des patients peut également être réalisée pendant le traitement de consolidation, puis de façon périodique pendant le traitement d’entretien, et 1 an après la fin du traitement à l’étude. Une fois le traitement à l’étude terminé, les patients font l’objet d’un suivi périodique pendant 10 ans.

Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov