Titre officiel
Essai de phase III à répartition aléatoire mené chez des patients atteints d’une LMA de novo utilisant le bortézomib et le sorafenib (no du NSC 681239 et 724772, respectivement) en raison d’un rapport élevé d’allèles FLT3/ITD
Sommaire:
Cet
essai randomisé de phase III étudie le degré d'efficacité du bortézomib et du
tosylate de sorafénib dans le traitement des patients dont la leucémie myéloïde
vient d'être diagnostiquée. En effet, le bortézomib et le tosylate de sorafénib
peuvent stopper le développement des cellules cancéreuses en bloquant certaines
des enzymes requises pour la croissance des cellules. Les médicaments utilisés
dans la chimiothérapie agissent de différentes manières pour stopper la croissance
des cellules cancéreuses : ces médicaments les tuent ou empêchent
leur division. L'application du bortézomib et du tosylate de sorafénib en plus
de la chimiothérapie combinée peut constituer un traitement efficace de la
leucémie myéloïde aiguë.
Description de l'essai
Critères d’évaluation
principaux :
- SSÉ (groupe C, cohorte 1)
- SSÉ (groupe C, cohorte 2)
- SSÉ (groupe C, cohorte 3)
- SSÉ chez les patients ne présentant pas un rapport élevé d’allèles FLT3/ITD+
(mutations)
Critères d’évaluation
secondaires :
- Profils pharmacocinétiques des concentrations plasmatiques en
fonction du temps du bortézomib
- SG (groupe C, cohorte 1)
- SG (groupe C, cohorte 2)
- SG (groupe C, cohorte 3)
- SG chez les patients ne présentant pas un rapport élevé d’allèles FLT3/ITD+
(mutations)
- Scores aux questionnaires remplis par les parents
- Proportion d’enfants à risque élevé sans rapport élevé d’allèles FLT3/ITD+
présentant une MRM à la fin du traitement d’induction I, mais ne
présentant plus de MRM à la fin du traitement d’induction II
- Proportion de patients présentant des toxicités et des
infections non hématologiques de grade 3 ou plus selon les
critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
(version 4.0)
- Taux de récidive évalué par l’analyse des cellules blastiques
leucémiques dans la moelle osseuse
- Concentrations sériques des biomarqueurs de réaction du
greffon contre l’hôte
- Pourcentages des fractions de raccourcissement/d’éjection et
variations dans le temps
- Exposition systémique au tosylate de sorafenib et au
métabolite N-oxyde lors de chaque cycle d’induction et d’intensification
(CL, VD, délai avant l’obtention de la concentration maximale [Tmax1/2],
aire sous la courbe [ASC])
PRINCIPAUX
OBJECTIFS :
-
Comparer la survie sans
événement (SSÉ) et la survie globale (SG) chez les patients atteints d’une
leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo
sans rapport élevé d’allèles (mutations) FLT3 (FMS-like tyrosine kinase)/ITD+
(internal tandem duplications) répartis aléatoirement pour recevoir le
traitement standard et ceux répartis aléatoirement pour recevoir le schéma
bortézomib/traitement d’association standard.
- Déterminer la faisabilité de
combiner le bortézomib à la chimiothérapie standard chez les patients atteints
d’une LMA de novo.
- Comparer
la SG et la SSÉ chez les patients à risque élevé recevant le
traitement d’induction II intensif à celles des témoins historiques des
études AAML03P1 et AAML0531.
- Déterminer la faisabilité d’administrer
le sorafenib (tosylate de sorafenib) avec la chimiothérapie standard et durant
une phase d’entretien d’un an chez des patients atteints d’une LMA de novo présentant un rapport élevé d’allèles FLT3/ITD+.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
-
Évaluer l’activité
antileucémique du sorafenib chez les patients atteints d’une LMA de novo présentant un rapport élevé d’allèles
FLT3/ITD+.
- Comparer le pourcentage de patients ne présentant plus de
maladie résiduelle minimale (MRM) après le traitement d’induction II
intensif par rapport aux témoins historiques des études AAML03P1 et
AAML0531.
- Comparer la SG, la survie sans maladie (SSM), l’incidence
cumulative des récidives, et la mortalité liée au traitement suivant la fin de
l’intensification I du traitement chez les patients répartis pour recevoir
la meilleure greffe allogénique de cellules souches (GCS) provenant d’un
donneur et des patients comparables n’ayant pas reçu de GCS allogénique
provenant d’un donneur dans l’étude AAML0531.
- Comparer la SG,
la SSM, l’incidence cumulative de récidives, la mortalité liée au
traitement, et la toxicité grave chez les patients répartis pour recevoir
une GCS provenant d’un donneur apparié de la famille dans les
études AAML1031 et AAML0531.
- Évaluer la qualité de vie liée à la santé
(QdVLS) des patients traités par chimiothérapie et une greffe de cellules
souches (GCS) pour une LMA.
- Évaluer les paramètres pharmacocinétiques
du bortézomib chez les patients recevant le schéma d’association.
- Obtenir
les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du sorafenib et de son
métabolite ainsi que les données pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des
sujets présentant des mutations FLT3/ITD et recevant le sorafenib.
- Comparer les variations des fractions de raccourcissement/d’éjection au fil du
temps chez les patients traités par le dexrazoxane et ceux n’en recevant pas.
- Affiner l’utilisation de la cytométrie de flux à quatre couleurs pour
la détection de la maladie résiduelle minimale (MRM).
- Évaluer la
signification pronostique de la MRM moléculaire et sa contribution à l’identification
du risque associé à la MRM basé sur la cytométrie de flux
multidimensionnelle (CFM) chez les patients présentant des translocations se
prêtant au test de réaction en chaîne par polymérase (PCR pour polymerase chain
reaction) quantitative en temps réel (TR) (p. ex. t[8;21], inv[16],
t[9;11] et expression de la protéine WT1 [Wilms tumor 1]).
- Déterminer l’atteinte leucémique des cellules progénitrices hématopoïétiques
précoces et son rôle dans la définition de la réponse au traitement.
- Définir la population de cellules souches leucémiques chez les patients
atteints de LMA.
- Déterminer la prévalence et la signification
pronostique des anomalies moléculaires de WT1, du facteur de transcription
à domaine Runt (RUNX1), des gènes MLL (mixed-lineage leukemia)/PTD
(partial tandem duplication) et tet méthylcytosine dioxygénase 2 (TET2),
du proto-oncogène Cbl de la protéine ubiquitine ligase E3 (c-Cbl), de
l’homologue (KIT) de l’oncogène viral v-kit Hardy-Zuckerman 4 de sarcome
félin, et d’autres nouveaux gènes associés à la LMA chez les enfants.
- Corréler l’expression de l’antigène CD74 (cluster de
différenciation 74) ainsi que l’expression et la mutation du
gène PSMB5 (proteasome beta 5-subunit) avec la réponse au bortézomib.
- Évaluer les changements dans l’expression des protéines et la réponse des
protéines dépliées chez les patients atteints de LMA. XVI. Déterminer le
niveau d’expression du type sauvage de FLT3, et corréler avec les
résultats et la sensibilité in vitro
à l’inhibition de FLT3.
- Recueillir des échantillons biologiques au
moment du diagnostic, à différents points dans le temps et lors des récidives
pour des études de biologie futures.
- Créer un algorithme
pédiatrique spécifique afin de prédire les réactions aiguës du greffon contre l’hôte
de grade 2 à 4 avant leurs manifestations cliniques au moyen d’une
combinaison de variables cliniques recueillies avant la greffe et des
concentrations sériques des biomarqueurs des réactions du greffon contre l’hôte
au cours des premières semaines suivant la GCS.
APERÇU :
Il s’agit d’une étude à doses
croissantes sur le tosylate de sorafenib. Les patients sont répartis
aléatoirement dans l’un des deux groupes de traitement ou on leur propose le
traitement de l’un des deux groupes (les groupes A et B n’inscrivent plus
aucun nouveau patient depuis le 2 avril 2016).
TRAITEMENT D’INDUCTION I :
GROUPE A : Les patients reçoivent la cytarabine par voie intrathécale
(IT) le jour 1 et la chimiothérapie ADE à base des agents suivants et
aux moments décrits ci-dessous : cytarabine par voie intraveineuse (IV)
pendant 1 à 30 minutes les jours 1 à 10; chlorhydrate de
daunorubicine par voie IV pendant 1 à 15 minutes les jours 1, 3
et 5; et étoposide par voie IV pendant 1 à 2 heures les jours 1
à 5. GROUPE B : Les patients reçoivent la cytarabine par voie IT
et la chimiothérapie ADE comme le groupe A et son traitement d’induction I,
de même que le bortézomib par voie IV pendant 3 à 5 secondes les
jours 1, 4 et 8.
GROUPE C (maladie FLT3/ITD+ à risque
élevé) : Les patients reçoivent la cytarabine par voie IT et la
chimiothérapie ADE comme le groupe A et son traitement d’induction I,
de même que le tosylate de sorafenib par voie orale les jours 11 à 28.
GROUPE D (statut FLT3/ITD inconnu avant l’inscription à l’étude) :
Les patients reçoivent la cytarabine par voie IT et la
chimiothérapie ADE comme le groupe A et son traitement d’induction I.
Si on détermine qu’un patient est FLT3/ITD+ (à risque élevé) avant la fin du
traitement d’induction I, il sera admissible au groupe C.
TRAITEMENT
D’INDUCTION II : Les patients sans maladie FLT3/ITD+ à risque
élevé commencent à recevoir le traitement d’induction II le jour 29.
GROUPE A (patients à faible risque) : Les patients reçoivent la
cytarabine par voie IT et la chimiothérapie ADE comme le
groupe A et son traitement d’induction I.
GROUPE A (patients à risque
élevé) : Les patients reçoivent la cytarabine par voie IT le
jour 1 et la chimiothérapie MA à base des agents suivants et aux
moments décrits ci-dessous : cytarabine à dose élevée par voie IV
pendant 1 à 3 heures les jours 1 à 4, et mitoxantrone par
voie IV pendant 15 à 30 minutes les jours 3 à 6.
GROUPE B
(patients à faible risque) : Les patients reçoivent la cytarabine par
voie IT, la chimiothérapie ADE et le bortézomib comme le groupe B
et son traitement d’induction I.
GROUPE B (patients à risque
élevé) : Les patients reçoivent la cytarabine par voie IT et la
chimiothérapie MA comme le groupe A et son traitement d’induction II
(patients à risque élevé), de même que le bortézomib par voie IV les
jours 1, 4 et 8.
GROUPE C (patients FLT3/ITD+ [risque élevé],
cohorte 3) : Les patients reçoivent la cytarabine par voie IT le
jour 1, la cytarabine par voie IV pendant 1 à 30 minutes les
jours 1 à 8, le chlorhydrate de daunorubicine par voie IV pendant 1 à
15 minutes les jours 1, 3 et 5, l’étoposide par voie IV pendant
1 à 2 heures les jours 1 à 5, et le tosylate de sorafenib par voie
orale les jours 9 à 36. Les patients qui obtiennent une rémission complète
(RC) passent à l’intensification du traitement I (qui commence le
jour 37). Les patients qui présentent une maladie réfractaire cessent de
recevoir le traitement du protocole.
INTENSIFICATION DU
TRAITEMENT I : GROUPE A : Les patients reçoivent la
cytarabine par voie IT et la chimiothérapie AE comprenant de la
cytarabine à dose élevée administrée par voie IV pendant 1 à 3 heures
et de l’étoposide administré par voie IV pendant 1 à 2 heures les
jours 1 à 5.
GROUPE B : Les patients reçoivent la cytarabine par
voie IT et la chimiothérapie AE comme le groupe A et son
intensification du traitement II, de même que le bortézomib par
voie IV les jours 1, 4 et 8.
GROUPE C (cohorte 3) :
Les patients reçoivent la cytarabine par voie IT et la
chimiothérapie AE comme le groupe A et son intensification du traitement II,
de même que le tosylate de sorafenib par voie orale une fois par jour les
jours 6 à 28. Les patients qui obtiennent une RC passent à l’intensification
du traitement II ou subissent une greffe de cellules souches (GCS) à
partir du jour 34. Les patients qui présentent une maladie réfractaire
cessent de recevoir le traitement du protocole.
INTENSIFICATION DU
TRAITEMENT II : GROUPE A (faible risque) : Les patients
reçoivent la cytarabine par voie IT le jour 1 et la chimiothérapie MA
comme le groupe A et son traitement d’induction II (patients à risque
élevé).
GROUPE B (faible risque) : Les patients reçoivent la
cytarabine par voie IT le jour 1, la chimiothérapie MA comme le
groupe A et son traitement d’induction II (patients à risque élevé),
et le bortézomib par voie IV les jours 1, 4 et 8.
GROUPES A ET B
(patients à risque élevé et aucun donneur de GCS) : Les patients
reçoivent la cytarabine à dose élevée par voie IV pendant 3 heures
les jours 1, 2, 8 et 9 et l’asparaginase par voie intramusculaire (IM) les
jours 2 et 9.
GROUPE C (risque élevé, cohorte 3) : Les
patients reçoivent la cytarabine par voie IT le jour 1, la
chimiothérapie MA comme le groupe A et son traitement d’induction II
(patients à risque élevé), et le tosylate de sorafenib par voie orale les
jours 7 à 34.
GREFFE DE CELLULES SOUCHES (GCS) (patients à risque élevé
avec donneur apparié dans la famille ou donneur non apparenté) :
SCHÉMA DE
CONDITIONNEMENT : Les patients reçoivent du phosphate de fludarabine par
voie IV pendant 30 minutes une fois par jour les jours -5 à -2 et du
busulfan par voie IV pendant 2 heures 4 fois par jour les jours
-5 à -2. GREFFE : Les patients subissent une GCS allogénique dans les
36 à 48 heures suivant la dernière dose du busulfan.
PROPHYLAXIE DE LA
RÉACTION DU GREFFON CONTRE L’HÔTE : Les patients reçoivent le tacrolimus
par voie IV de façon continue ou par voie orale à partir du jour -2 et
jusqu’au jour 98 (donneur apparié de la fratrie) ou 180 (avec diminution
graduelle de la dose) (autres donneurs apparentés/non apparentés ou sang de
cordon ombilical), et le méthotrexate par voie IV les jours 1, 3 et 6
(donneurs appariés de la fratrie/donneurs de sang de cordon ombilical) ou les
jours 1, 3, 6 et 11 (autres donneurs apparentés/non apparentés). Les
patients ayant des donneurs non apparentés reçoivent également la globuline
antithymocyte par voie IV pendant 6 à 8 heures les jours -3 à -1.
TRAITEMENT D’ENTRETIEN : Les patients dans le groupe C reçoivent le
tosylate de sorafenib par voie orale à partir du jour 40 et jusqu’au
jour 100 après la fin de l’intensification du traitement II ou
la GCS pendant un an. Une fois le traitement à l’étude terminé, les
patients sont suivis tous les mois pendant 6 mois, puis tous les
2 mois pendant 6 mois, puis tous les 4 mois pendant 1 an,
puis tous les 6 mois pendant 1 an, et finalement tous les ans par la
suite.
Voir cet essai sur ClinicalTrials.gov
